Mutationer i KIF5A-genen kan ge fyra diagnoser

  • Datum: 18-01-24, Publicerad av anne.thelander@neuroforbundet.se
  • Håkan Sjunnesson / NeuroMedia

Ett europeiskt forskningsprojekt har identifierad en gen som kallas KIF5A. Om den drabbas av en mutation, kan den neurologiska sjukdomen ALS, Amyotrofisk lateralskleros bryta ut. Men mutationer på andra platser i samma gen kan också utveckla sjukdomarna CMT2, HSP2 och NEIMY. Det avslöjar professor Peter Andersen, neurolog med specialisering på ALS vid Umeå Universitetssjukhus.

Forskargruppen i Umeå har tillsammans med en forskargrupp vid universitet i tyska Ulm spelat huvudrollerna i upptäckten av resultaten vid mutationer i KIF5A-genen hos patienter med ALS.
Dessa nya forskningsresultat har publicerats i tidskriften Brain den 12 januari 2018 och betecknas av Umeåneurologen Peter Andersen som klart intressanta.
-Att olika sorters mutation i olika delar av samma viktiga KIF5A-gen kan ge upphov till fyra olika neurologiska sjukdomar, med olika symtomatologi och prognos, är intressant ur en biologisk kunskapssynpunkt, sägEtt europeiskt forskningsprojekt har identifierad en gen som kallas KIF5A. Om den drabbas av en mutation, kan den neurologiska sjukdomen ALS, Amyotrofisk lateralskleros bryta ut. Men mutationer på andra platser i samma gen kan också utveckla sjukdomarna CMT2, HSP2 och NEIMY. Det avslöjar professor Peter Andersen, neurolog med specialisering på ALS vid Umeå Universitetssjukhus.Foto: Håkan Sjunnesson / NeuroMediaer professor Andersen. Det handlar om ALS, CMT2, HSP2 och NEIMY.
-Det kommer med all sannolikhet att ha betydelse för en framtida tänkbar behandling, eftersom ett läkemedel utvecklat för att ersätta KIF5A-proteinet eventuellt också kan ha effekt mot fler sjukdomar. Detta är också ett exempel att forskning om ALS kan öka kunskapen om andra sjukdomar och vice versa, betonar Peter Andersen.

Bakgrunden till forskningsupptäckten
KIF5A-genen finns på kromosompar nummer 12 hos alla människor. KIF5A-genen kodar eller innehåller ritningarna till bildningen av proteinet KIF5A. KIF5A-proteinet har som normal funktion att transportera ämnen inne i nervtrådarna från nervcellskroppen och ut till synapsen och tillbaka igen. KIF5A-proteinet kan liknas vid en vagn efter en lastbil, som kan transportera olika sorters last.
Ärftliga förändringar, mutationer i KIF5A-genen har tidigare hittats hos patienter med tre andra neurologiska sjukdomar. Det handlar om en typ av polyneuropati (Charcot-Marie-Tooths sjukdom, CMT typ 2), om Hereditär spastisk parapares (HSP2) och hos barn med det mycket ovanliga neurologiska missbildningssyndromet NEIMY.
-KIF5A-genen är en mycket stor gen med många delar, så kallade exoner. Mycket intressant är att patienterna som drabbas av polyneuropati typ CMT2 och HSP2 har en mutation i första delen av KIF5A-genen medan barnen med NEIMY-syndromet har mutationer i mellersta delen, berättar Peter Andersen och fortsätter:

Mutation i sista delen av genen
-Vi har nu upptäckt att både patienter med sporadisk ALS och patienter med ärftlig familjär ALS kan ha mutationer i sista delen av KIF5A-genen, säger peter Andersen och gör en liknelse med att KIF5A-proteinet kan ses som en lastbilssläpvagn. Då har patienter med CMT och HSP en skada på släpvagnens framaxel, NEIMY barnen har en skada på släpets kaross och ALS-patienter har punktering på ett bakhjul och skador på lastförankringsöglorna, säger Peter Andersen.Ett europeiskt forskningsprojekt har identifierad en gen som kallas KIF5A. Om den drabbas av en mutation, kan den neurologiska sjukdomen ALS, Amyotrofisk lateralskleros bryta ut. Men mutationer på andra platser i samma gen kan också utveckla sjukdomarna CMT2, HSP2 och NEIMY. Det avslöjar professor Peter Andersen, neurolog med specialisering på ALS vid Umeå Universitetssjukhus.Foto: Håkan Sjunnesson / NeuroMedia
Neurologen Peter Andersen föreläser om diagnosen ALS under under en konferens 2014, då hans forskargrupp i Umeå tilldelades en miljon kronor från Neuroförbundets fond för ett forskningsprojekt kring ALS. Neuroförbundets ordförande lät filma sig under IcaBucket Challenge 2014. Foto: Håkan Sjunnesson / NeuroMediaDetta var i kölvattnet på den virala ALS-insamlingskampanjen "Ice Bucket Challenge" i vilken man skänkte pengar till ALS-forskningen och lät filma när man hällde en hink med iskallt vatten över sig själv och uppmanade andra via YouTube att göra det samma. Kampanjen gav många miljoner kronor till ALS-forskningen runt om i världen. Här är det Neuroförbundets ordförande Lise Lidbäck som lät sig filmas under sin uppmaning i IcaBucket Challenge 2014. Se videoklippet på Neuroförbundets Youtubekanal. Foto: Håkan Sjunnesson / NeuroMedia


'

Upptäckten av KIF5A är av särskilt intresse av flera skäl enligt professor Peter Andersen:

1 Transportfunktion påverkas avsevärt
För det första att alla mutationer vi hittat i våra studier hos ALS-patienterna från Sverige, Tyskland, Portugal och Schweiz är i del 26 och 27 av KIF5A-genen. Studier av cellinjer från patienter med sådana mutationer visar att KIF5A-proteinets normala transportfunktion inne i nervtrådar påverkas avsevärd vid förekomsten av en mutation.

2 Två typer av mutationer i KIF5A-genen
För det andra har vi identifierad två helt skilda typer av mutation i KIF5A-genen hos våra ALS-patienter:

En grupp patienter har s.k. splice-site-mutationer (3 olika sådana har vi identifierat). Vid en splice-site-mutation sker en ändring i längden (storleken) på KIF5A proteinet, genom att en del av proteinet tas bort (proteinet, "släpvagnen" blir kortare och kan inte transportera samma lastmängd).

Den andra mutationen är mycket vanligare och har överraskat oss. Det handlar om att en så kallad SNP tycks ha direkt samband med risken att drabbas av ALS. (SNP eller "SNIP" är en liten lokaliserad förändring i arvsmassan och människans arvsmassa innehåller cirka 3,5 millioner SNP'r. De finns för att ge naturen mångfald och antas oftast inte att ha samband med sjukdom. Enstaka andra SNP'r har tidigare satts i samband med vissa sjukdomar).

I denna studie har vi hittat mycket starkt stöd för att en SNP med beteckningen rs113247976 (namnbeteckningen kan ses som en GPS-positionsadress inne i arvsmassan) har ett mycket starkt samband med risken att drabbas av såväl sporadisk som familjär ALS. SNP rs113247976 medför en aminosyraförändring inne i KIF5A-proteinet, men med bibehållen totallängd (Det vill säga proteinet, "släpvagnen" har normal storlek men det går inte att surra fast lasten eftersom hälften av lastförankringsöglorna är trasiga).

3 SNP-förändring i arvsmassan
Det tredje intressanta skälet är att ovannämnda SNP rs113247976, finns hos flera procent av normalbefolkningen med stor variation mellan befolkningar (upp till 6 procent i Finland som ett exempel). Vi hittar en kraftig ökad förekomst bland speciellt nordiska ALS-patienter. Ytterligare studier för att fastställa den exakta frekvensen av SNP rs113247976pågår. Kan aktuella resultat bekräftas, är SNP rs113247976 i KIF5A den vanligaste kände faktor till ALS. Alltså vanligare än mutation i C9orf72 eller SOD1-genen.

4 helt utan lastförankringsöglor
En fjärde intressant upptäckt är att en patient i ALS-studien hade SNP rs113247976 i båda KIF5A anlagen (alla människor har två KIF5A-anlag, en vardera på kromosom nummer 12. Men en svensk ALS-patient hade alltså rs113247976 i båda generna (proteinet, "släpvagnen" är helt utan lastförankringsöglor). Övriga ALS-patienter hade bara rs113247976 på det ena av sina KIF5A gener, den andra var helt normal.

5 Sporadisk ALS kan ha genetisk orsak
Den femte intressanta iakttagelsen är att några av patienterna med SNP rs113247976 var även bärare av andra sjukdomsanlag, som vi sedan tidigare vet kan ge ALS. Hos andra patienter har vi inte hittat andra förändringar i arvsmassan än just SNP rs113247976. Denna observation talar för att rs113247976 i sig är ett relativt "svagt" ALS-sjukdomsanlag och främst samverkar med andra faktorer inklusive andra (ännu okända) faktorer. I ovannämnda patient med dubbel SNP rs113247976-anlag, var dessa anlag sannolikt enda orsaken till denna patients ALS-sjukdom. Patienten hade nedärvt ett SNP rs113247976-anlag från sin mor och ett liknande anlag från sin far. Föräldrarna fick inte ALS och patienten med dubbla anlag hade därför diagnosen sporadisk ALS. Detta är ytterligare ett exempel på att patienter med sporadisk (isolerad) sjukdom, kan ha en genetisk orsak.

Håkan Sjunnesson / NeuroMediaNeurologen med ALS-specialisering Peter Andersen är verksam utifrån Norrlands Universitetssjukhus bredvid Botniabanans station Umeå Östra. Foto: Håkan Sjunnesson /NeuroMedia

Neurologen Peter Andersen vid Umeå universitetssjukhus forskar kring orsakerna kring uppkomsten av den neurologiska sjukdomen ALS, Amyotrofisk lateralskleros. Och om och när bilden klarnar kring vad som orsakar att den svåra neurologiska sjukdomen, blir det förhoppningsvis lättare att försöka skapa effektivare behandlingar i framtiden. Peter Andersen är verksam utifrån Norrlands Universitetssjukhus bredvid Botniabanans station Umeå Östra. Foto: Håkan Sjunnesson /NeuroMedia


Bli medlem i Neuroförbundet! >

Läs mer om ALS och en rad andra neurologiska diagnoser, som Neuroförbundet har mycket information om och också kunskap om att leva med>

Läs mer om Neuroförbundets opinionsarbete för en rättvis neurosjukvård och rätten till personlig assistans för alla som behöver den>

Läs om Neuroförbundets utdelning på en miljon kronor till ALS-forskargruppen vid Norrlands Universitetssjukhus i Umeå

Se och lyssna på intervjun med neurologen Peter Andersen 2017, där han förklarar olika processer i forskningen kring vad som orsakar ALS

Denna intervju är publicerad på Neuroförbundets YouTube-kanal

------------------

Så här ser forskargruppens pressmeddelande ut på engelska om upptäckterna kring KIF5A-genen:

''

PRESS RELEASE FROM THE ALS RESEARCH GROUPS AT THE UNIVERSITIES IN ULM, UMEÅ, LISBON, ST. GALLEN

Title: Hot-spot KIF5A mutations cause familial ALS

Place of publication: Brain, DOI: 10.1093/brain/awx370

Mutations in the KIF5A (kinesin-5A) gene can cause familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS), according to a study accepted for publication in the prestigious scientific journal BRAIN.

ALS, also known as Lou Gehrig's disease or motor neuron disease, is a complex and currently untreatable neurodegenerative disorder that affects motor neurons and causes patients to lose muscle control throughout the body. ALS leads to paralysis and death often within three to five years after disease onset. Recent advances in DNA sequencing technology have allowed scientists to identify dozens of mutations in different genes that predispose to an individual developing ALS. So far mutations these genes can explain the origin of the disease in less than a quarter of all ALS patients.
Prof. Jochen Weishaupt, Prof. Andersen and their teams in the University Departments of Neurology in Ulm (Germany; Head of Department: Prof. Ludolph) and Umeå (Sweden) sequenced the exomes (protein coding parts of genomic DNA) of 426 patients with ALS who have relatives also affected by ALS. They identified three so-called splice-site mutations residing in the C-terminal domain of the gene KIF5A resulting in a loss-of-function that were linked with the disease across generations and observed that disruption of just one copy of the gene was sufficient to cause ALS (all humans carries two KIF5A genes, one on each chromosome 12). Further, the authors of the study found an enrichment of the single nucleotide polymorphism (SNP) rs113247976, also located in the C-terminal domain of the KIF5A protein, in familial ALS patients. 6% of the familial ALS patients carried this polymorphism and 50% of them exhibited at least one mutation in another known ALS gene suggesting interplay of several genes that together cause the fatal disease. Of all genetics variants identified in ALS patients around the world since 1993, rs113247976 represents the most frequent known genetic factor contributing to ALS pathogenesis.

KIF5A is the gene for a protein involved in axonal transport of proteins and cell organelles. Heterozygous missense mutations in the N-terminal motor or coiled-coil domains of the KIF5A gene have earlier been shown to cause monogenic spastic paraplegia (HSP10) and Charcot-Marie-Tooth disease type 2 (CMT2) polyneuropathy. Moreover, heterozygous de novo frame-shift mutations in the C-terminal domain of KIF5A are associated with the NEIMY (neonatal intractable myoclonus), a severe neurodevelopmental syndrome. Thus, including this most recent discovery, four different neurological diseases can now be (partially) explained by different kind of DNA-defects in different parts of the same gene.

Conclusively, this study adds KIF5A to a growing list of genes that cause ALS and extends the phenotypic spectrum of mutations in this gene. Our results underline the significance of intracellular transport processes in ALS pathogenesis, and point to potential novel therapeutic targets. The high prevalence of the SNV KIF5A rs113247976 in familial ALS patients suggests an oligogenic basis of ALS, and may turn out to be a starting point for exploration of the causes for seemingly sporadic ALS cases.

CONTACT:

Jochen H. Weishaupt (corresponding author)

Ulm University, Ulm, Germany

Tel: +49 - (0)731 – 500 63073

E-mail: jochen.weishaupt@uni-ulm.de

Peter M. Andersen

Ulm University, Ulm, Germany; Umea University, Umeå, Sweden

E-mail: peter.andersen@umu.se

Albert C. Ludolph

Ulm University, Ulm, Germany

Email: sekretariat.neurologie@rku.de

https://academic.oup.com/brain/article-lookup/doi/10.1093/brain/awx370