Varför får kvinnor oftare mg och andra autoimmuna sjukdomar?

  • Datum: 16-06-28, Publicerad av anne.thelander@neuroforbundet.se
  • Källa: Specialskrivet för Neuroförbundet av Anna Rostedt Punga, docent och specialistläkare, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Spännande nya resultat finns nu avseende kopplingen mellan thymus och en ökad risk för kvinnor att drabbas av myastenia gravis, mg, och andra autoimmuna sjukdomar. Det skriver Anna Rostedt Punga, docent och specialistläkare, Akademiska sjukhuset, Uppsala i en specialskriven artikel för Neuroförbundet.

Mg tillhör gruppen autoimmuna sjukdomar, en grupp på cirka 70 olika diagnoser. Autoimmuna sjukdomar finns hos 5-8% av hela befolkningen och det är tidigare känt att kvinnor i fertil ålder (ca 16-40 år) är mer benägna att insjukna än män.

Det har tidigare föreslagits att en rad faktorer, såsom genetiskuppsättning (könskromosomer, epigenetik, nedärvning från föräldrar), hormonella faktorer och miljöfaktorer, kan ligga bakom denna överrepresentation av kvinnor, som drabbas av autoimmuna sjukdomar.

Nedbrytning av normal tolerans

Autoimmunitet beror på nedbrytning av den normala toleransen som immunsystemet har mot kroppsegna ämnen. Detta är ett fenomen som huvudsakligen sker i thymus (brässen), där T-cellerna utbildas. T-celler som uttrycker T-cellsreceptorer som känner igen kroppsegna ämnen (så kallade "autoreaktiva") med hög frekvens, sorteras normalt bort och avdödas. De T-celler som flyr undan denna urvalsprocess är således autoreaktiva och inblandade i utvecklingen av autoimmuna sjukdomar. Detta gör att antikroppar kan bildas mot kroppsegna proteiner, såsom acetylkolinreceptorn vid mg.

Den autoimmuna regulatorn (AIRE) uttrycks i thymusceller och är en huvudfaktor i utrensningen av autoreaktiva T-celler. Länken mellan nivåerna av AIRE och autoimmuna sjukdomar har påvisats både hos människor och i djurmodeller. Möss som saknar AIRE visar hög benägenhet att insjukna i autoimmuna sjukdomar och har ökad förekomst av autoreaktiva T-celler i blodet. Hos människor leder defekt i AIRE-genen till ett syndrom, som karaktäriseras av ett flertal autoimmuna sjukdomar: Addison´s sjukdom, sköldkörtelsjukdom och typ-1-diabetes.

Gener aktiverar thymus

I en nyligen publicerad studie av immunologiprofessor Sonia Berrih-Aknin i Paris, analyserades de gener som aktiveras i thymus. Arbetshypotesen var att nivåerna av AIRE i thymus är kopplade till varför kvinnor dubbelt så ofta insjuknar i autoimmuna sjukdomar jämfört med män. Dessa experiment avslöjade att nivåerna av AIRE i thymus från kvinnor är betydligt lägre än hos män efter puberteten. Nivåerna av AIRE var även lägre hos mushonor än hos mushannar. Detta korrelerar med att både kvinnor efter puberteten och mushonor är mycket mer benägna att utveckla autoimmuna åkommor.

Behandling av thymusceller med det kvinnliga könshormonet östrogen orsakade dessutom minskade nivåer av AIRE. Tvärtom orsakade behandling med det aktiva manliga könshormonet dihydrotestosteron istället ökade nivåer av AIRE i thymus. Vidare sågs att östrogen kunde infoga en förändring av AIRE´s utseende och funktion. En minskning av AIRE hos mushannar ledde också till en ökad utveckling av den autoimmuna sjukdomen thyroidit (sköldkörtelinflammation), som till viss del är kopplad till mg. AIRE-uttrycket sågs vara direkt kopplat till könshormoner, eftersom manlig kastrering hos möss minskade AIRE-nivåerna i thymus.

Sammantaget pekar resultaten på att östrogen kan leda till förändringar i den gen som kodar för AIRE. Detta orsakar minskat AIRE-uttryck, under den tröskel som krävs för att stå emot utvecklingen av autoimmuna sjukdomar. Det förklarar i sin tur varför de flesta autoimmuna sjukdomar utvecklas hos kvinnor efter puberteten, då halten av östrogenhormonerna ökar dramatiskt (Figur 1).

Figur 1. Schematisk översikt av balansen mellan könshormoner i regleringen av tolerans i immunsystemet (T-cellsutveckling) och autoimmuna sjukdomar. Balansen mellan östrogen och testosteron (och det aktiverade dihydrotestosteron, DHT), har effekter på många gener, som är inblandade i den aktiva fasen av autoimmuna sjukdomar, den så kallade "effektorfasen". Dessa är t ex antikroppar (immunoglobuliner, IgG), inflammatoriska molekyler som cytokiner och kemokiner samt ämnen som uttrycks av T-regulatoriska celler (FoxP3). Balansen mellan könshormonerna reglerar nivåerna av AIRE, där en minskning sker av östrogen. Låga nivåer av AIRE ökar å andra sidan risken för att utveckla autoimmuna sjukdomar ("utvecklingsfasen).

Referens: Nadine Dragin, Jacky Bismuth, Géraldine Cizeron-Clairac, Maria Grazia Biferi, Claire Berthault, Alain Serraf, Rémi Nottin, David Klatzmann, Ana Cumano, Martine Barkats, Rozen Le Panse and Sonia Berrih-Aknin. Estrogen-mediated downregulation of AIRE influences sexual dimorphism in autoimmune diseases. The Journal of Clinical Investigation; 2016 Apr 1;126(4).

En glad sommar tillönskas läsarna av denna nyhet!

Bästa hälsningar, Anna Rostedt