Senaste nytt om MG

  • Datum: 17-06-15, Publicerad av helene.landersten@neuroforbundet.se
  • Källa: Anna Rostedt Punga, docent och specialistläkare, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Spännande forskningsrön presenterades på den internationella konferensen om MG och relaterade sjukdomar som hölls på New York Academy of Sciences, i USA den 15-17 maj. Det som flera forskare presenterade ökar både förståelsen av uppkomst och utveckling av framtida behandling mot MG.

Anna Rostedt Punga Det skriver Anna Rostedt Punga, docent och specialistläkare, Akademiska sjukhuset, Uppsala i en specialskriven rapport för Neuroförbundets medlemmar.

1) Rollen av B-celler vid MG
Kevin O´Connor vid Yale School of Medicine, USA, berättade om intressanta experiment avseende B-celler vid MG. Behandling som minskar nivån av CD-20 positiva B-celler (t ex Mabthera; Rituximab) gör att antikroppsnivåerna vid MG sjunker.

Han presenterade en modell, som skulle kunna förklara uppkomsten av MG:

1) Pool av B-celler som kan reagera mot kroppen

2) Med hjälp av antigen-specifika T-celler kan dessa B-celler förse kroppen med en undergrupp av MG-specifika utökade kloner av minnes-B-celler

3) Två populationer av B-celler kan medverka till produktionen av antikroppar: cirkulerande kortlivade plasmablaster och långlivade plasmaceller. De långlivade plasmacellerna finns i benmärgen och även i thymus hos vissa MG-patienter.

Eftersom behandling med Rituximab hos MG-patienter ofta leder till klinisk förbättring och sänkta antikroppsnivåer är detta behandlingssvar sannolikt förknippat med minskning av reservoaren innehållande autoimmuna CD20-positiva B-celler.

O´Connors data har visat att det finns onormalt höga nivåer av självreaktiva B-celler som ansamlas vid MG och en stor reserv-pool av överreaktiva B-celler. Antigen-specifika Th17-celler förser B-cellerna med inflammatoriska signaler för vidare aktivering av B-cellerna. Cirkulerande, antikroppsproducerande minnes-B-celler och plasmablaster kan påvisas hos en del MG-patienter.

2) Probiotisk mat hindrar uppkomsten av experimentell autoimmun MG hos råttor
En italiensk studie av Fulvio Baggi undersökte om probiotisk föda, innehållande så kallade "goda bakterier" laktobaciller och bifidobakterier, kan påverka uppkomsten av MG hos råttor.

Det är känt att probiotisk föda kan ändra tarmfloran positivt och leda till andra immunreglerande aktiviteter genom att trigga igång mognaden av så kallade dendritceller, påverka T-cellbalansen och utveckla "goda" regulatoriska T-celler.

Råttor som matades med föda innehållande laktobaciller och bifidobakterier hade mindre kliniska symptom på MG och sänkta antikroppsnivåer, jämfört med råttor som inte gavs probiotiska bakterier. Regulatoriska T-celler ökade också i tarmens lymfkörtlar.

Slutsatsen var att probiotiska tillägg innehållande ovanstående bakterier således kan medverka i allmän immunreglering och immunologisk tolerans samt utgöra ett framtida komplement till gängse MG-behandling.

3) "Vaccinering" mot MG- ett möjligt behandlingssätt?
MG och dess djurmodell experimentell autoimmun MG (EAMG) orsakas av antikroppsmedlad immunförsvars-attack mot den del av AChR som befinner sig utanför cellen (s.k. extracellulär).

Den optimala behandlingen i framtiden vid MG vore därför att snabbt och permanent trycka ner bara den avvikande immunförsvarsattacken mot AChR.

Rudy Mercelis, läkare vid Antwerpen Universitetssjukhus, har i samarbete med företaget Curavac genomfört en studie som baserar sig på en ny typ av behandling, för att "vaccinera" patienter mot MG.

AChR-antikropparna hos majoriteten av MG-patienter riktar sig mot en speciell del av receptorn, så kallade "main immunogenic region", aminosyrorna nr 61-76. Man tillverkade därför en B-peptid som liknade denna region eftersom antikroppar mot denna B-peptid förväntas reagera inte bara mot denna utan också mot cirkulerande MG-antikroppar.

Man tillverkade även en peptid som reagerade mot en del av T-cellerna (T-peptid) som förväntas hindra aktiveringen av AChR-specifika T-celler. Studier på råttor med EAMG och hundar med spontan MG visade en positiv effekt av injektionen av dessa peptider på sjukdomsförloppet. Data var dock väldigt preliminära och behöver analyseras vidare.

Jon Lindstrom, mannen som först upptäckte AChR-antikropparna, presenterade också liknande data. Hans lab har utvecklat en terapi för EAMG som trycker ner det patologiska svaret genom att spruta in den del av AChR som finns i muskelcellen. Terapin förhindrar utveckling av EAMG, minskar snabbt symptom på pågående EAMG, är mycket effektiv och sannolikt fri från biverkningar från generell immunosuppression.

Mekanismer som kan ligga till grund för dessa positiva behandlingssvar är både antikropps-medierad återkopplingssuppression samt utveckling av regulatoriska T-celler. Behandlingen förhindrade även återutveckling av EAMG 6 månader senare genom att orsaka byte av antikroppar från main immunogenic region i extracellulära delen av AChR till isotyper av antikroppar som inte kunde aktivera komplementsystemet, och därmed förhindrades muskelskada.

Mycket handlar om antigen-presentation och B-celler, se en enkel schematisk skiss i bilden nedan.

Schematisk översikt av antigen-presentation och B-celler

1) Ett antigen (t ex acetylkolinreceptorn på musklerna; AChR) uttrycks på specifika så kallade antigen-presenterande celler. Då reagerar B-celler och binder antigen med sina speciella receptorer.
2) B-cellerna processar antigenen och visar upp dessa på sin yta med hjälp av andra receptorer.
3) Detta triggar igång nybildning av inflammatoriska ämnen, så kallade cytokiner och lymfokiner, som i sin tur aktiverar T-hjälparceller.
4) Signaler sänds till plasmaceller som börjar tillverka antikroppar mot antigenen, vid MG alltså mot muskelreceptorer, såsom AChR.

En solig sommar tillönskas läsarna av denna rapport!
Anna Rostedt Punga, docent och specialistläkare

.........................................................................................................................................

Referenser (konferensabstract):

1. Statjopoulos P, Kumar A, Vander Heiden J, Kleinstein S, Nowak R, O´Connor K.
Mechanisms of B-cell and T-cell immunopathology in myasthenia gravis.

2. Consonni A, Cordiglieri C, Rinaldi E, Marolda R, Guidesi E, Elli M, Mantegazza R, Baggi F. Oral administration of lactobacilli and bifidobacteria prevents experimental autoimmune myasthenia in the Lewis rat.

3.a. Mercelis R, Baets J, Huberty S, Havelange N, Strijbos E, Huijbers M, Verschuuren J. A phase 1b clinical trial of CV-MG01, acetylcholine receptor mimetic peptides.

3.b Lindstrom J and Luo J. Medical School of the University of Pennsylvania. "AChRspecific immunosuppressive therapy of myasthenia gravis":